林林疾病的确诊为什么这么难?


2015-11-29 水晶免费抢红包软件哪个好
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文/水晶免费抢红包软件哪个好

原载于【TAALSM校友】微信公众号

清华校友孩子林林的病例牵动着无数人的心。而自信息发出已近半年,不但我们国内的精英免费抢红包软件哪个好检测团队悉数参与,国外尤其是美国的多个遗传病检测中心的专家们也参与了各种意见和建议。但遗憾的是至今对这个病例尚无明确的诊断。到底是哪个免费抢红包软件哪个好出了问题?为什么遗传病的确诊会这么难?为何林林的父母没有任何症状,而林林与其妹妹都会患病?这些疑问不但困扰着遗传学家,也困扰着广大关心这一病例的每个普通人。同时遗传病,DNA突变,免费抢红包软件哪个好诊断,大规模测序这些名词越来越频繁地进入我们的视野。什么是遗传病?遗传病离我们有多远?免费抢红包软件哪个好诊断又是怎么回事?遗传病能够预防吗?其实我们每个人都应当有一些遗传病的基本知识,未雨绸缪,就会使我们避免很多疾病的发生,即使疾病来临,我们也能知道怎么做。这一期的水晶视角将带领大家通过对林林病例的进一步分析来了解:

1. 林林的诊断目前走到哪一步了?

2. 怎样理解免费抢红包软件哪个好诊断报告?

3. 为什么林林的确诊这么难?

4. 遗传病离我们有多远?

5. 面对遗传病我们该怎么办?

6. 下一步的建议

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林林的诊断走到哪一步了?

这个夏天以来由于一个特殊的家庭,林林小朋友的家庭,将五湖四海的遗传学家,临床人员以及众多关心这个家庭的普通人联系在了一起。

823日林林家庭通过清华校友会发出求救信息,已近30家国内外的医院,免费抢红包软件哪个好检测机构及遗传咨询机构先后介入。这些机构先后组成了三个主要的“攻关小组”(见下表一),先后对林林、芊芊及其父母的免费抢红包软件哪个好进行了各种检测(见下表一总结)。

水晶团队曾在1016日发表了《林林离确诊还有多远?》的博文,综述了林林和其妹妹的患病经过并分析了一些可能的线索(1)。林林家庭的情况,他本人以及妹妹芊芊的病情在前面的几篇文章中均已提到。水晶视角的综述《林林离确诊还有多远?》亦详细描述了林林的病情,在此不再赘述。那么,目前各个攻关小组的研究到哪一步了?

最新的进展来自于清华校友会组织的“Fellowship For Linlin (FFL)”攻关小组。清华生命科学与医学校友会(TAALSM)联合北京希望组在113日发表《林林病因诊断初步报告-1》,综述了诸多参与团体包括水晶免费抢红包软件哪个好围绕林林的诊断所付出的辛苦劳动并汇总了诊断结果。

119日,清华校友会与北京优乐复生科技有限公司进一步联合推出了《林林病因诊断初步报告-2》,对通过测序找到的几个免费抢红包软件哪个好进一步分析。随后清华校友会邀请水晶免费抢红包软件哪个好,从科普和广大非专业读者的角度来诠释这一病例,以期让更多的人了解林林的病情以及了解遗传病、免费抢红包软件哪个好诊断和遗传咨询的一些基本知识。以上所有文献经林林家庭及清华校友会同意,我们已经永久保存在水晶免费抢红包软件哪个好的网站上与大家共享(www.crystalgene.com/blog)。

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表一. 参与林林病例解读的攻关小组及迄今取得的进展。注:1.Fellowship For Linlin 组包括清华大学医学院,阜外医院,南加州大学,香港大学,北京希望组,米宝有约等;2.“第三小组”包括药明康德明码生物,复旦儿童医院,贝勒医学院,波士顿儿童医院等。?德易东方为独立解读报告,并非华大攻关小组成员。#其它未见明确诊断报告的检测没有包含在表内(见下文)。

下面我们先来简述一下目前几个攻关小组的发现。从表一可以看出,几个攻关组都对林林核心家庭成员的细胞核DNA以及线粒体DNA做了全面的分析。

先后有两个小组的研究都排除了线粒体DNA突变导致疾病的可能。同时,北京希望组的分析重点发现了林林与芊芊的细胞核DNA均含有PFKMSIPA1 免费抢红包软件哪个好的错义突变,林林自己还有COL6A5免费抢红包软件哪个好的错义突变,而其父母均无上述突变。其中PFKM和COL6A5免费抢红包软件哪个好的错义突变的情况此前在以明码生物为代表的第三攻关小组的研究中也有发现。水晶也与博士360的周在威博士取得了联系,他也确认了在明码生物组的测序中也已发现SIPA1免费抢红包软件哪个好突变,只是认为与疾病关系不大而未报道。华大免费抢红包软件哪个好小组在最初报道(9月5日)中也观察到了PFKM突变,该前期报道水晶免费抢红包软件哪个好已经在《林林离确诊还有多远?》一文中综述过,不再赘述。

那么,这些DNA突变是造成林林和芊芊患病的罪魁祸首吗?如何理解这里的各个名词和概念呢?别着急,水晶带您来一点点抽丝剥茧,先了解一些基本的知识

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怎样理解免费抢红包软件哪个好诊断报告?

一个专业的诊断报告往往含有大量技术性和专业性术语,非专业人士看起来就会一头雾水。水晶试图发挥我们遗传咨询和解读的专长,给大家介绍一些基本知识。

首先,我们来看看什么是遗传病,遗传病是怎么引起的?遗传病的诊断为什么要研究DNA和免费抢红包软件哪个好呢?

一个家庭中先后出现孩子出生后不久就患病的情况,并且症状有所重叠。这些都是遗传病的重要特征。说到遗传病,一般人会以为就是指由上一代传给下一代的疾病,这种想法不是完全正确。

在医学上,遗传病(Genetic Disease)是指由于某一免费抢红包软件哪个好或染色体异常而导致的一种病理缺陷。并非字面意义上 的遗传或上下代传递而来。有的遗传疾病并非继承而来,这点我们会在后文阐述。而反之并非所有上下代间传递的疾病就是遗传病。

例如很多病毒(如HIV)可以在孩子生产的过程中形成母婴传递。而很多其他由感染或环境因素(如地区性微量元素缺乏)导致的疾病由于在同一个家庭中有多个患者,有时也会被误解为遗传病。

大家都知道DNA是遗传物质,DNA负责上下代之间信息的传递。人体的DNA包括核免费抢红包软件哪个好组DNA和线粒体组DNA(见图一)。核免费抢红包软件哪个好组DNA2346条染色体的形式存在于细胞核中。这23对染色体包括了一套来自于父方的染色体(精子携带),一套来自于母方的染色体(卵子携带),合在一起称为双倍体(Diploidy)。

每一条染色体就是一个连贯的DNA纤维加蛋白质的线团结构,有点类似中国结上的穗状装饰。一个免费抢红包软件哪个好就是这条纤维上的一小段,用于编码特定的蛋白质来执行生物功能。DNA在化学上是一个碱基配对的双螺旋结构。DNA含有A, T, GC四种碱基。就是这四种碱基的排列组合编码了我们这个多姿多彩的生命世界。整个人类的双倍体免费抢红包软件哪个好组共有超过60亿碱基对。试想其中有一个碱基坏掉(我们称为突变)就可能致病,是不是十分可怕?

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图一. 图解核免费抢红包软件哪个好组DNA和线粒体DNA(www.scienceschool.org)。

人体的上百万亿个细胞,其细胞核内的DNA序列在理论上是相同的,都是从受精卵的那一套DNA拷贝得来。在受精卵中因为父母双方都贡献一套染色体,那么发育成个体后每一个免费抢红包软件哪个好我们就会拥有两个拷贝。篇幅所限,我们大体讲述一下常见的突变传递模式。

首先是孩子可以从父母遗传获得突变。这个容易理解。还有其他的方式孩子会得到DNA突变:一种情况是在父母的精子或卵子产生的过程中由于某种内外界因素产生了突变,发育成孩子后就有可能会得病。这种情况因为只是在精卵产生的过程发生突变,父母的其他细胞正常,因此父母不会显示任何异常,而孩子会得病。第二种情况是父母精子、卵子均正常,而在受精卵发育的过程中部分细胞发生突变。这两种方式我们称为新发突变

虽然都是新发突变,它们的遗传表现可以不同,前者孩子的所有细胞都会携带这一突变,得病的几率就大些,后者只有部分组织和细胞携带这一突变,只有突变的这些免费抢红包软件哪个好恰好影响到其所在细胞的功能时可能才会发病。由于同一个个体携带不同免费抢红包软件哪个好型的细胞(正常或突变),这种个体就称为嵌合体

我们再进一步推理,在这样的嵌合体个体中,如果新发突变恰好只发生于部分、全部生殖细胞或包含生殖细胞在内的多种组织。虽然这个个体自己可能是正常的,他(她)在婚后生子时就会出现全部或一定比例的孩子出现突变(图二)。

无论是哪种情况孩子获得突变,DNA突变是否引起疾病可以有两种常见的模式:对某些免费抢红包软件哪个好来讲,一个拷贝坏掉没关系,另一个拷贝还能够发挥作用。但另外一些免费抢红包软件哪个好只要一个拷贝坏掉,它的功能就不能正常发挥,从而导致疾病发生。前一种情况我们称为隐性突变,即孩子只有在他的两个免费抢红包软件哪个好拷贝上都有突变而坏掉后才会得病。后一种情况我们称为显性突变,即孩子只要有一个免费抢红包软件哪个好拷贝突变坏掉就会导致孩子得病。

662图二. 新发突变产生各种可能嵌和体的过程及其进一步遗传造成的可能后果。

上面谈了细胞核DNA的遗传特征。我们再来介绍一下线粒体组DNA(3)。顾名思义这些DNA存在于线粒体中。线粒体是人体细胞的“锅炉房”,通过“燃烧”糖类和脂类等分子来产生能量。线粒体DNA编码多个与能量产生及新陈代谢密切相关的蛋白质。因此如果线粒体DNA出现突变,也可能会导致各种疾病。

线粒体DNA是多个拷贝的环状DNA,称为多倍体(Polyploidy),这一点区别于核DNA的双倍体概念。每个环状线粒体DNA大约有一万七千对左右的碱基。线粒体DNA的一个特点就是人体不同部位的不同组织细胞,可以含有不同拷贝数量的线粒体环状DNA,拷贝数可以从几百个到数千不等(图一)。例如红细胞不含有任何线粒体DNA,而肝细胞则含有高达几千的线粒体DNA。

线粒体DNA突变导致疾病其遗传有特殊的方式:一是母系遗传,即只有母亲把病症传给下一代,而在下一代中,只有女儿继续传给外孙/女。而儿子即使患病,由于其精子中的线粒体不会遗传给下一代,其后代就均为正常。

这是为什么呢?机制源自于最初的受精过程。在精卵受精时,父方精子内的线粒体进入卵子后在与卵子融合为受精卵时都被降解掉了,这样精子里的DNA就只有含有23条核染色体DNA的部分与卵子融合。所以受精卵的线粒体DNA均来自于母方卵子提供的线粒体DNA。

另一特点就是异质性(Heteroplasmy) 。线粒体异质性是指在一个个体的细胞中有不同类别(如正常与突变)的线粒体DNA。而在不同组织细胞中,异质性的程度,即不同类别的线粒体DNA的比例可能不同。比如一个母亲可以在她的生殖细胞里面异常线粒体DNA占多数, 但是在她的肌细胞,血细胞中却是正常的线粒体DNA占多数。

这种情况下母亲可能不表现出明显症状,而却有高风险传递线粒体突变至下一代。而由于异质性以及线粒体向子代传递时的随机性和瓶颈效应,携带有某种线粒体突变的母亲可以传递给各个子女不同数量的突变线粒体DNA,进而导致子女之间的临床表现迥异。

有了这些基本知识,再来理解那些专业报告就容易多了。

首先,几个攻关小组先后检测了林林的细胞核与线粒体DNA,说明在线索不是很清楚的情况下,大家都不想放过任何可能的蛛丝马迹。就林林和芊芊来说,由于他们的症状涉及高能量消耗的肌肉系统,而线粒体是机体的能量工厂,许多肌肉病是线粒体相关免费抢红包软件哪个好突变所致,攻关小组选择既检测细胞核又检测线粒体DNA是有道理的。

其次,那么林林和芊芊的病和他们父母之间是怎样的一种遗传关系呢?我们看到林林和芊芊都是出生之后不久就患病,出现不尽相同但部分类似的情况,而父母完全正常,经过希望组进一步访问确认,其父母双方均无疾病遗传史。这就意味着几种可能:

一是隐性遗传突变:父母在某个免费抢红包软件哪个好上各携带一个坏的拷贝,而且不幸都遗传给了两个孩子。这种情况当然很常见。那么这种概率有多大呢,根据遗传学的基本定律,这种情况在所有出生的孩子中出现发病孩子的几率会占到25%。也就是说每个孩子同时得到两个坏拷贝的几率是四分之一。林林父母只生了两个孩子,因为这个数量较少,恰好出现两个孩子都遗传两个坏拷贝的几率就有25%X 25% = 6.25%。虽然较低,但这种情况不能完全排除。

二是线粒体遗传:线粒体疾病的发病机制和临床表现复杂多样,母亲没有症状而孩子发病的情况并不少见。

三是嵌合体遗传:即父母双方至少一方的生殖细胞的部分、全部或生殖细胞以及其他部分组织细胞的DNA发生突变,然后遗传给了孩子。即图二下半部分中显示的那样。

以上三种情况均基于一种假设:就是异常的遗传物质是从父母继承而来。还有一种情况是突变并不来源于父母,那就是:

四、新发突变:在精子或卵子发育或胚胎发育的过程中,由于种种原因出现突变,从而导致孩子全部或部分细胞出现突变(图二的上半部分)。这种情况虽罕见,但也可以解释父母正常而孩子得病的情况。

那么,根据这些特征我们来分析一下目前得到的结果符合那种情况呢?

首先,如果符合隐性遗传突变这种情况,那么检测出的免费抢红包软件哪个好就应当有至少两个突变存在,且分别来自父母双方。根据目前结果,找到的三个免费抢红包软件哪个好都是只有一个可能的坏拷贝,而另一的拷贝不含突变(即报告中所谓杂合突变)。同时,“Fellowship For Linlin”小组在检测到林林DNA含有这些突变后同时在芊芊DNA中检出相同的突变,而孩子父母的DNA中均不含该突变,因此并不符合隐性遗传的特征;

再来看新发突变。两个孩子均发生新发突变,排除这一位点为热点突变位点的情况下,而且突变发生于免费抢红包软件哪个好的同一个位置,这种几率就很小了。因此可能性极低。

再就是父母至少一方嵌合的情况。这种情况父母至少一方其全部或部分生殖细胞中携带这两个新发 突变,所以在父母的血细胞中检测不到,但是两个孩子可能都携带突变。因此,目前看来这种嵌合体遗传的可能性最大。当然还有线粒体遗传,三个小组检测线粒体DNA不存在可疑突变。

这里水晶要特别提示注意一点,因为目前各小组只检测了林林的外周血细胞,其他组织尤其是肌肉组织中出现线粒体突变的可能性不能完全排除。

还剩下一个最重要的问题,检出的三个免费抢红包软件哪个好PFKM,SIPA1及COL6A5是导致孩子发病的突变免费抢红包软件哪个好吗?让我们来一个个分析一下:

首先,各个攻关小组均观察到了PFKM免费抢红包软件哪个好的突变(表一)。PFKM(phosphofructokinase, muscle type),即编码肌磷酸果糖激酶的免费抢红包软件哪个好。该免费抢红包软件哪个好在林林和芊芊的DNA上都含有一个错义变异,p.Glu629Lys,即在编码第629个氨基酸的位置上发生了一个突变,从而使得原先编码的谷氨酸变为一个赖氨酸。而这一置换在父母中均未检测到。前文分析了这种遗传现象极可能是由于父亲或者母亲中出现了嵌合现象。

如果有必要的话可以用父母唾液(如果口腔部位细胞存在嵌合),精液(作为父亲的生殖细胞,而卵子一般很难取到)等血液之外来源的样品DNA来进一步验证。但这一现象只是提示生殖细胞嵌合体这一现象的存在,并非证实PFKM为致病免费抢红包软件哪个好。

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图三. 磷酸果糖激酶(PFKM)突变造成糖原贮积病的原理。该酶突变后功能丧失,其上游产物积累,下游产物缺乏。

PFKM是糖原贮积病7型(Glycogen Storage Disease VII, GSDVII)的致病免费抢红包软件哪个好 (4)。 这一疾病是常染色体隐性遗传病,即需要PFKM免费抢红包软件哪个好的两个拷贝都有致病突变才会致病。这一免费抢红包软件哪个好突变导致的糖原贮积病会导致肌肉中的糖类分子(我们身体里的用于产能的原料)以糖原(聚合体)的形式贮积而不能被利用,这样就造成能量不足而产生肌肉无力 (见图三)。

听起来跟林林兄妹的病情有一定的类似性。但由于林林和芊芊均只携带一个拷贝的突变,并不符合隐性遗传的模式特征。一种可能是PFKM免费抢红包软件哪个好仍遵从常染色体隐形遗传模式,但在林林,芊芊的样品中还有一个PFKM的致病突变尚未找到。

漏检的原因可能是测序没有覆盖,比如已报道的一个PFKM剪切突变,IVS16-64G>A。这一突变存在该免费抢红包软件哪个好的十六号内含子中,离内含子/外显子边界较远,有可能外显子测序没有覆盖而漏检(下文会介绍何为外显子和内含子)。

另一突变漏检可能是PFKM免费抢红包软件哪个好中有小片段缺失或扩增。对于DNA片段的缺失或重复希望组和优乐复生都分析了检测DNA拷贝数的芯片数据,但是由于探针在PFKM区域的密度不够,没有检测到PFKM的缺失或重复。这种小片段的缺失或扩增用二代测序也很难发现,可能需要用高灵敏度的MLPA, real time PCR, digital PCR等技术。

当然还有其它更加罕见的原因可以解释一个拷贝坏掉也可能导致疾病的可能性,但作为遗传诊断和解读,也要防止“射出箭再画靶”的过度解释。一切皆有可能的情况下掌握的原则应是可能性大的情况为主。而且,遗传的解释离不开与临床症状和临床其他检测的密切配合,我们会在后文进一步阐述。

再看一下”Fellowship for Linlin”报道的另外两个携带错义变异的疑似免费抢红包软件哪个好:SIPAI和COL6A5。

由于SIPAI至今报道较少,水晶免费抢红包软件哪个好也做了大量搜索,尚未发现有公开的报道表明这一免费抢红包软件哪个好与肌肉系统遗传疾病有联系的报道。虽然作为一个新出现的例子可能性不能排除,但缺乏其他生物学证据的情况下,一个病例作为“孤证”就很难下明确的结论。

COL6A5是一个胶原蛋白免费抢红包软件哪个好庞大家族 (序列上和进化上存在来源相似性的免费抢红包软件哪个好)的成员之一。其家庭成员免费抢红包软件哪个好COL6A1,COL6A2,COL6A3的突变的确可以诱发一系列的先天肌病,如Emery-Dreifuss肌病,Limb-Girdle肌病,杆状体肌病等。COL6A5可能会通过和COL6A1/2两个蛋白的相互作用而可能会诱发肌病。

但与SIPAI的例子相似,在缺乏其他证据的前提下无法做出明确结论。而且在芊芊DNA中也不含此突变,因此其作为林林特有的新发突变的可能性很大。从这一点也不太支持该突变导致两个孩子患病的可能性。

小结一下:经过最近的攻关,找到了三个疑似突变。但通过遗传模式和证据分析,虽然发现存在嵌合体遗传的情况,仍无过硬的证据表明其与林林和芊芊的病症有关。

水晶也要特别指出,嵌合体遗传并不是导致遗传病的先决条件,实际上人群中嵌合体的况并不罕见,只是绝大部分的嵌合体遗传并不导致遗传病,也就不被注意。

因此,这几个错义变异有可能只是比较罕见的中性变异,与林林芊芊的患病并无关系,而真正的致病突变反而被漏检了。听起来很泄气?那让我们来看看为啥遗传病的确诊会这么难?

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为什么林林的确诊这么难?

林林的病例经过了反复几轮的检测,结论仍不明确。说他这个病例是目前世界上被最多专业人士关注,而且DNA测序最彻底的一个病例都是完全有可能的。然而,花费了这么大的精力仍然结论不明,未免让人困惑

那么遗传病尤其是罕见遗传病的确诊难在哪里?这里有几个方面,水晶大体归结一下:逻辑方面,技术方面和检测流程方面。让我们分别来看一看。

如果组成人体遗传物质的60亿个碱基中一个碱基的变化就会导致疾病的发生,设想在60亿个碱基中快速确定变异的碱基,寻找遗传病因,堪比大海捞针。在快速、低成本的DNA测序技术成熟之前,人们对罕见疾病(很大程度上是遗传性疾病)的分子机制的了解极为有限。

随着测序技术的进步,使得对病患的整个线粒体组,外显子组,甚至免费抢红包软件哪个好组快速解析成为现实。因此我们在近几年对各种罕见遗传病的了解达到了一个前所未有的程度。如果说极罕见遗传病的数量不好确定的话,相对“常见”一些的罕见遗传病在人群中估计就超过7000种,得益于近几年高通量测序技术的大规模使用,科学家们已经确知其中60-70%这类疾病的突变免费抢红包软件哪个好。然而,仍有大量的罕见病由于极为罕见,缺乏先例,很难在科学上准确确定病因。

另外,最新的遗传学研究发现,几乎每个新生个体的DNA上都会含有30-50个新发突变,这些新发突变是随机的,只是在大多数时候都发生在无关紧要的位置,也就不会导致疾病。而它一旦落在某个重要的免费抢红包软件哪个好上就会导致疾病。这个过程跟买彩票中大奖差不多,我们不想中这个奖,但谁都无法控制这个随机发生的事件。

那么高通量测序技术既然如此给力,是不是见到一个遗传病人把整个免费抢红包软件哪个好组测过去就解决问题了呢?当然不是。

大家可以把罕见遗传病的诊断过程想象为侦探抓罪犯的过程。在缺乏有效线索的前提下,在60亿个碱基中找出与疾病相关的那个突变等同于把地球上的每个人分析一遍来找罪犯。一旦某个“地区”的扫描不够精细,或者因为技术原因漏检,就有可能导致“罪犯”漏网。

因此,在高通量测序中,一般要对免费抢红包软件哪个好组中编码蛋白质的那些免费抢红包软件哪个好部分(大约占整个免费抢红包软件哪个好组的2%左右,我们称为外显子)进行反复检测,通常要达到每个碱基都被扫描100次以上。但即使这样,也仍有区域会因为技术的局限性而漏检。要对这些漏检的部分补测(比如用第一代测序技术),检测的最终价格可能就不那么亲民了。

需要注意的是DNA的突变有多种形式,目前不是所有的突变都可以通过测序有效检出,如有些疾病是由于三核苷酸重复序列突变导致,如一型和二型强直性肌营养不良(Myotonic Dystrophy type 1/2); 而有一些疾病是由多个外显子缺失导致,如DMD(Duchenne Muscular Dystrophy)。这些突变类型都容易被常规的二代测序漏检

而且很多致病突变发生在非外显子区,如果只扫描外显子区,对这些突变就可能漏检。这就是我们在分析三个疑似免费抢红包软件哪个好时提到的。

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因此,在医学实践上,一种遗传病的诊断跟侦探案一样,一般是首选线索分析,缩小范围。在临床上一般应由遗传科的医生首先做出会诊,在详细询问病史和检查家庭各成员的基础上对病人作出必要的病理检查。通过进一步辨症,可以将疾病确定或至少确定在某个疾病类别的范围中。

这样做有什么好处呢?通过症状推理缩小范围相当于把罪犯锁定在一个有限的地区里,这样负责免费抢红包软件哪个好诊断的专家们就可以针对这些最有可能的范围作出更加细致的分析从而有效作出正确的诊断。这一点需要在实践上临床医生和免费抢红包软件哪个好检测技术人员的密切配合。

除了高通量测序本身可能的技术因素,遗传病尤其是罕见遗传病的确诊还有另外的难题。通过高通量测序的大规模扫描诚然可以获得海量的数据,对这些大量数据的有效分析却仍是一大难题。对大数据的处理不可能做到精细到每个碱基的分析,只能设定一些参数后通过电脑进行快速分析,这样“一刀切”的方案就容易导致真正的致病突变漏网。

不但如此,即使我们一个不落地找到了所有的突变,如前所述,除了父母遗传给孩子的各种突变,孩子自己还会产生各种新发突变,如何在这些筛出的突变中确定真正导致疾病发生的那个突变也非易事。由于许多罕见病过于罕见,甚至在所有的报道中只出现一例,在科学上就成为“孤证”,缺乏“旁证”很多时候就无法真正确定病因。

比方说,某地一个人神秘地死掉了,查了半天也没发现原因,只是知道他死前被一种蚂蚁咬过。在无法确定其他线索的情况下,也没有见过这种先例,我们很难把这个蚂蚁咬就作为这个人死亡的原因。因为这只是一个孤证。而如果通过网络搜索,我们知道世界上还有好几个人都因为这个蚂蚁咬而死掉了,我们就有更加充分的理由相信这种蚂蚁就是致死因素。如果后来进一步研究发现蚂蚁分泌的某种物质十分致命,那就几乎可以肯定这二者之间的联系了。

综上,对于病因明确的遗传病的确诊在目前测序技术等的发展下虽已经相对容易,然而有的突变类型不易被测序技术检出,就存在漏检可能。而且罕见遗传病由于很多是孤例,缺乏旁证的情况下要做到真正的确诊就比较困难。水晶团队在过去的临床实践中也发现,很多罕见病例会悬而未决很长的时间,而在更多的证据确定后,问题就会迎刃而解。

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遗传病离我们有多远?

从林林这一病例我们引申开去可以学到更多的知识。也许你会说,我们家从没有过遗传病的情况,是不是就不会得遗传病?当然不是。遗传病尤其是罕见病的发生理论上可以发生在任何一个家庭。林林的家庭其实就是父母双方及他们的家庭成员都没有任何问题,而孩子反而患病。

从广义上来说,几乎每种常见及罕见的疾病都或多或少与DNA上的变异有关。遗传病在医学意义上大体有三类异常,包括染色体水平上异常的遗传病(Cytogenetic Disorders),多免费抢红包软件哪个好参与的常见疾病(Multigenic disorders)及单免费抢红包软件哪个好遗传病(Monogenic disorders)。

我们生活中最为熟悉的可能是医学上称为细胞遗传学异常的遗传病如常规产检所排除的三体综合征(某条染色体不再成对,而是多出一条),性染色体畸形等。细胞遗传学水平上的遗传病在遗传学物质上表现为一组免费抢红包软件哪个好,一段染色体,甚或一条染色体,一套染色体的改变。

统计数据显示,有将近1%新生儿具有染色体异常。在高龄产妇的孕检中,有2%显示细胞遗传疾病。以普通人群统计下来,大约每1000人有3.8人有染色体水平上的异常。当然不是所有的染色体异常都会导致疾病。有些染色体的变化如果没有影响到重要免费抢红包软件哪个好的功能,就没有非常严重的表现。

很多常见疾病的病因都包含遗传因素。如糖尿病、癌症、心血管病乃至精神疾病等都与多个免费抢红包软件哪个好上的变异有关,只是每个变异只对疾病的状态贡献很少的一部分风险,对大多数人来讲,多一个少一个免费抢红包软件哪个好变异不会造成很大的区别。只有很多变异综合在一起,再与很多环境因素(如饮食,吸烟,饮酒,运动等)结合时,我们得病的风险就会增加。我们称它们为多免费抢红包软件哪个好参与的常见疾病(Multigenic disorders)。

单免费抢红包软件哪个好遗传病就只有一个免费抢红包软件哪个好的一个或两个突变,而这一个或两个突变就足以导致严重疾病状态的发生。单免费抢红包软件哪个好遗传病在1000个新生儿里面大约有10个不同种类的异常。林林的病例可能就是这种情况。

单免费抢红包软件哪个好遗传病这么罕见,那是不是就跟我们大多数人无关呢?这是个概率事件。我们只能讲在一般情况下这个概率很低。上文已述,几乎每个新生个体的DNA上都会含有30-50个新发突变,这些新发突变是随机的。不幸的是,我们谁都无法控制这个随机发生的事件。但是我们中的很多人的确会有比其他人更高的风险得上某种遗传病或生出某种疾病的孩子。这里我们梳理一下一些明显的风险因素:

A. 父母双方的家庭中曾有孩子有出生缺陷,如染色体三体,痴呆,唇颚裂等。

B. 大家庭中有其他成员患有遗传疾病,常见的罕见疾病如囊性纤维化,常见疾病如糖尿病等;

C. 父母近亲结婚

D. 有多次流产史或不孕史

E. 高龄产妇

F. 怀孕前或怀孕期间接触过可能胚胎致畸的物质

在这里尤其要强调育龄父母要注意健康的生活。抽烟喝酒都会导致DNA突变几率显着上升。处于其他的劳动环境如高辐射,高化学致畸环境等都会提高精子和卵子内DNA的突变率。孕期服用某些药物也会导致突变的发生。而孕期服用叶酸等制剂则会显着降低神经管发育畸形的比率等等。具有这些风险因素的家庭在规划生育计划时应检查父母父母双方,乃至胎儿的染色体或免费抢红包软件哪个好,看是否有重要突变,及早预防。

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面对遗传病我们该怎么办?

很多隐性遗传和随机新发突变及嵌合体遗传引发的遗传病防不胜防。做好预案,未雨绸缪,在面对遗传病的时候掌握正确的思路就会少绕些弯路。很多情况下越早治疗,就越能更好地控制疾病。

首先是要早期预防。对于上述高风险的人群,对育龄期的父母要做各种预防性筛查。高龄产妇要做必要的产前检查。例如染色体三体变异在高龄产妇中的比例会显着高于低龄产妇。以唐氏综合症(21号染色体三体)为例,20-30岁的产妇生出唐氏综合症患儿的比例大约在1000-2000分之一以下,而35岁以上的产妇就会上升到350分之一以上,而到50岁,这一比例会达到10分之一。

对新生儿也应进行必要的早期筛查。例如耳聋和新生儿代谢性疾病,这些疾病往往在新生儿中的发育初期不被注意到,而一旦发病,对身体机能尤其是神经和肌肉系统的功能就已造成不可逆损伤,再治疗就很难矫正,因此早期的筛查一旦查出,可以通过治疗降低很大的发病风险。

其次是注意正确的问诊。任何遗传病的诊疗应当都是一个临床医生与高素质检测技术人员和遗传咨询专家的的充分配合下实现的。高风险人群在做家庭生产计划前应当寻求高质量的遗传科医生和遗传咨询专家的建议。在充分讨论家庭遗传史,环境,饮食及其它因素的前提下,做出必要的检查和合理的治疗。

最后是选择正确的检查方式。在临床医生充分了解病情的基础上应当作出合适的导诊与转诊,在有经验的遗传诊断师的配合下寻求正确的检查方式。前文已经提到,大规模测序的方案虽然听上去非常给力,但作为一种遗传病检测手段目前仍不成熟。事实上,根据病情不同可能有不同的突变的情况下,选择正确、成熟的检查方式不但快速准确,而且花费也很低。

小结一下,遗传病的检控和诊疗是个系统的工程,需要多方面专业人士的参与。作为每个个体,应当加强一些基本知识的了解,做好充分的预案。它归根结底是个医学问题,应当在临床专业人员的充分配合下做出合理的安排

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下一步的建议

通过我们上述的详细分析,水晶方面认为,对遗传病的检控应当通过临床症状分析、循证医学基础上的技术参与以及专业遗传咨询几方面的紧密配合。在林林疾病的诊断方面,迄今各方技术人员的积极参与的确起到了有目共睹的推动作用,然而从另两方面来讲,林林的病例分析从始至终亟待临床医学遗传学专家的主导以及专业遗传咨询的协调辅助。

对遗传病的诊疗归根到底是一个面向患者的医学问题,缺乏临床支持的“众包”方式会导致效率低下,信息混乱,从经济上亦不可持续。这一方面也反映出当前我们临床医学遗传人员的严重不足,另一方面也折射出我国遗传病的检控体系长期不完善,造成目前测序就是“一步到位”的检查手段的误解。

对此,水晶免费抢红包软件哪个好就林林的病例专门采访了国内外的几位临床遗传学专家。

卫生部中日医院神经内科运动障碍与神经遗传病研究中心负责人的顾卫红主任是我国知名的神经系统遗传病领域的专家,通过仔细分析之前关于林林一家的临床和免费抢红包软件哪个好检测报道,顾大夫认为“林林和芊芊均在婴儿期出现心肌和呼吸肌无力表现,肌肉受累为主,遗传性疾病毋庸置疑。尽管临床表现有一定差距,但是应该是同一病因致病,表型差异与家人对于患儿喂养细节及观察,环境因素和病史描述等因素有关。” 从诊断上来讲,她认为“如果有合适的肌肉病的相关免费抢红包软件哪个好组合检查,应该首选”。

水晶也进一步咨询了美国临床医学遗传学界的几位位资深专家。在综合分析林林与芊芊的所有现存病历资料后,专家们一致认为林林的病情更符合先天性肌营养不良症(Muscular Dystrophy),而非糖原贮积病,因此PFKM免费抢红包软件哪个好的突变可基本排除

基于这一点,水晶向各医疗小组及林林的家庭提供以下建议:

从症状上来讲,如果林林的病情确属肌营养不良,目前虽无有效治愈方案,按照美国国立儿童健康与人类发育研究所(NICHD)的建议,应当对患儿进行适当体能训练及扩展运动以增加肌肉力量与关节的灵活性。同时要视情况对患儿进行呼吸辅助、语言辅助和自主运动辅助性治疗延长生活质量。必要时通过手术维持生活质量。

亦有研究表明,每天使用糖皮质激素如强的松可有效增加肌肉力量、运动能力和呼吸功能。但因这些激素类药物副作用较大,应在与临床医生充分讨论权衡利弊后使用(5)。

水晶注意到一些关注林林病情的微信群内及其他网友基于最近两篇诊断报告对PFKM疑似突变导致糖原贮积病(GSDVII)的可能性讨论较多。林林芊芊的部分症状如血清肌酸激酶升高,呼吸困难,心脏方面的症状等的确同GSDVII的表现有重叠。亦有网友建议林林进行饮食治疗如服用含有果糖的果汁等。

水晶的建议是在进一步确诊之前应当谨慎和缓行

基于前述对PFKM功能的分析(图三),该酶的功能主要是代谢6-磷酸果糖为1,6-2磷酸果糖,如果该突变确致该酶活性降低,则林林会出现糖原、果糖及6-磷酸果糖积累和1,6-2磷酸果糖缺乏,而并非果糖缺乏。因此,即使PFKM真的是导致林林疾病的原因,该饮食疗法也不会起到任何作用,反而在理论上会导致果糖和糖原进一步积累。

水晶也查阅了大量文献,遗憾的是GSDVII至今尚无有效治疗方案。有报道称酮体(高脂)食物或高蛋白食物在某些病人中可延缓部分病情。而如果是糖原贮积病,医学界普遍的建议则与肌营养不良的建议相反,为尽量减少各种运动。因此,进一步确诊对于林林生活质量的维持仍有很大价值。水晶对此也提出以下技术方面的建议:

如果林林的疾病从症状上缩小到遗传性肌肉肌营养不良疾病这个范围里,目前发现与之相关的免费抢红包软件哪个好大约有20-30个。因此对这20几个免费抢红包软件哪个好的详细分析应是首选。目前各检测团队对林林DNA的测序已经做了很多工作,但上述与遗传性肌肉疾病相关的免费抢红包软件哪个好在这些数据中的覆盖率如何,有无漏检,水晶免费抢红包软件哪个好建议各个团队对这些数据应当做充分的分析。

另外米宝有约团队于9月1日发表的文章提示“Fellowship For Linlin” 小组可能已经对上述免费抢红包软件哪个好做过外显子捕获后的测序,然而未见详细的检测报告。华大免费抢红包软件哪个好在9月5日的报道中也专门分析了36个先天性肌病的免费抢红包软件哪个好。综合这些看来与先天性肌病相关的免费抢红包软件哪个好内部发生突变的可能性不大。但这些免费抢红包软件哪个好是否有片段缺失或拷贝数变异尚无集中评估。有消息表明林林的DNA也还经过了片段缺失等拷贝数芯片的检查,但这一平台对上述免费抢红包软件哪个好的检查结果及覆盖率如何亦未见明确报道。

水晶免费抢红包软件哪个好为此联系了博士360的周在威博士,他进一步分析了这些免费抢红包软件哪个好全免费抢红包软件哪个好测序的结果,初步分析表明这些免费抢红包软件哪个好存在突变及拷贝数变异的可能性较低,但由于覆盖率不高(20-30X),水晶仍建议对这些免费抢红包软件哪个好可能漏检的部分以及内含子区域及其他的突变形式尤其是片段缺失等在合适的平台上做进一步的详细检测。

目前几个团队对线粒体DNA的测序没有发现有价值的突变。然而线粒体DNA和与线粒体功能相关的核免费抢红包软件哪个好突变的因素却不能完全排除,尽管线粒体肌病多数发生于年龄较大的个体。迄今未见各组是否对线粒体功能相关的核免费抢红包软件哪个好突变尤其是片段缺失做出统一评估

另外,上文提到线粒体的分布在各个组织中并不均衡。组织细胞异质性程度不同的情况不能排除。各组迄今只对林林血液中的线粒体DNA做了排查,并没有深入到林林的肌肉组织。但提取肌肉组织属有创检验,有可能会对病人造成进一步的痛苦,需充分衡量利弊,取得家属和患者本人同意后方可进行。在权衡利弊时还要考虑很多遗传病都无法得到有效治疗。因此,临床上一般尽量倾向无创检验。然而,在本例中,因为PFKM突变是否真正致病仍无结论,医学检验上检测GSDVII的金标准即肌肉活检组织中测定PFKM酶活性,因此综合上述两点,一份肌肉活检样本就有可能获取多方面的检测结果。当然,即使如此,水晶并无参与林林病例考察,无一手资料,因此仍需当事人家庭及主治医生等相关方面结合其他各因素充分权衡。

针对这些反映出的问题,水晶亦希望在组织和协作方面提出以下建议:

一是相关各方应考虑组建有经验的临床相关各科医生主导的信息汇总、会诊、治疗小组,在充分综合目前临床与检测各方面信息的基础上统一指导下一步的检测与治疗措施;

二是技术攻关各方也应进一步协调,在充分共享所有原始数据的基础上对前述可能问题作出充分的检测质量评估,以指导下一步的检测方向。目前综合看来,先天性肌肉营养不良相关免费抢红包软件哪个好及线粒体功能相关的核免费抢红包软件哪个好的缺失突变应作为筛查排除重点

水晶方面认为在临床专业人员的主导,在其他技术和咨询各方的综合和协调下,才能有效整合资源,防止数据和信息的碎片化,从而避免重复劳动和信息传达的混乱。

总之,在医学知识越来越爆炸的现在和将来,包含遗传病诊疗在内的精准医疗只能通过严格的分工和密切的合作来进行。在做出医疗决定时应当充分基于循证医学证据和权衡各种利弊后进行。同时,从这一病例中我们看到,我们的整个医疗体系需要建立合理科学的问诊、导诊、转诊及会诊制度及可持续性的各方面合理的收费和医疗保险体系,从而让众多类似的患者求医有道,在合理的医疗负担下及时得到正确的医学指导。

最后,水晶再次表达对林林与其家庭的深切慰问。作为罕见病患者,林林是不幸的。但在推动我们对罕见病的了解以及探索正确的遗传病检控方案上,正是林林这样的千百个罕见病的患者成为了我们的老师。林林家庭自始至终的乐观、配合和耐心给了各个攻关团队充分的信心和支持。我们将继续为揭示最后的真相不遗余力。

林林病例的出现,恰逢精准医学的概念引领医学变革和免费抢红包软件哪个好测序技术风起云涌的当下,他所引起的关注和各方的努力既为我们普及遗传病知识,唤起大家对遗传病的重视提供了难得的契机,也为我们检视当前我国的遗传病检控体系的现状提供了绝佳的窗口。作为长期关注遗传疾病诊断、解读与咨询的水晶免费抢红包软件哪个好,我们希望谨以此文在普及大众的同时也能充分引起同行业者的共鸣,为共同推动我们医疗事业的进步贡献力量。

注:本文的写作得到了顾卫红医生,汪德鹏先生、周在威博士、蓝灿辉博士和王凯博士的大力支持与指导,水晶在此表示由衷的感谢!

参考文献及网络连接:

1.水晶视角博客:林林离确诊还有多远?http://www.crystalgene.com/blog/

2. Zlotogora J. Germ line mosaicism. Human Genet. 1998 Apr;102(4)381-6.

3. Prashant Mishra and David C. Chan. Mitochondrial dynamics andinheritance during cell division, development and disease. Nature ReviewsMolecular Cell Biology 15, 634-646, 2014.

4. Musumeci, O. et al. Clinical features and new molecular findings inmuscle phosphofructokinase deficiency (GSD type VII). Neuromuscul Disord 22,325-30 (2012).

5.https://www.nichd.nih.gov/health/topics/musculardys/conditioninfo/Pages/treatment.aspx

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