美女总裁的骗局?从Theranos事件谈美国临床实验室的监管


在一个成熟的诊断市场,准确的诊断一方面来自于行业的自律,一方面也依赖于严格的监管。在经济利益的驱动下,诊断行业的参与者们就难免频频“出轨”。让我们一起来看最近风头正劲的Theranos的例子。

波谲云诡的Theranos
疗圈最近有一则颇为吸引眼球的新闻,风头正劲的检测公司Theranos被曝造假。Theranos号称发明了颠覆性的血液检测技术。此检测技术宣称不需要常规的静脉抽血,只需无痛手指穿刺微量取血,之后使用其专有的Edison仪器就可以完成200多项检测。而且同传统方法相比更快更便宜。Theranos的创始人兼总裁Elizabeth Holmes更是一个传奇人物。

Elizabeth 19岁在斯坦福上大二时退学创立了Theranos,现在年仅31岁公司的估值就高达90亿美元,她也因此有身家近50亿。而且她还是一个官二代加富二代,在美国政商军界都有深厚人脉, 其公司董事会中有两位前国务卿(包括老牌政治家亨利 基辛格),一位前国防部长等重量级人物。更加引人注目的是她还是一个金发大美女,而且永远穿一身黑,并且也如乔帮主一样挚爱黑色高领毛衣。她是个工作狂,把“醒着的每一个小时都用来工作”,并且以意志坚定,作风强硬着称。智慧,美貌,家世,财富,个性给予她一种睥睨众生的高冷范儿。但这一些都不足以相比这次的众多质疑让她领尽业界瞩目。

10月16日华尔街日报发文抨击Theranos夸大其词,弄虚作假。文章说Theranos的200多项检测项目中只有15项是用Edison仪器做的,其余的项目其实是用传统的方法和其它公司的仪器完成的。而且同样的病人用Theranos方法得到的结果同传统方法相比有着很大偏差。另外Theranos还有多项不符合临床实验室制度的违规行为。要说美女总裁就是个性鲜明,遇到问题从来就是迎难而上。她10月21日深入虎穴参加华尔街日报举办的研讨会,接受了公开的采访。Theranos于10月22日在其网站发布6000多字长文,几乎是逐字逐句地回应了华尔街日报的质疑,字里行间充满各种no, wrong, misleading, taken out of context, 看得出Theranos的律师团队做了大量的工作。回应文还给出了一些有趣的反驳证据。例如Theranos找到一位向华尔街日报提供证据的护士,护士要求2500美元一小时的采访费,Theranos说不知道她是否也向华尔街日报要钱了。

这里面到底水有多深,一般人还是雾里看花。Theranos被广泛质疑的有多个方面,例如云山雾罩的“Edison”仪器到底是个什么暗黑科技,无人知晓。Theranos的回应文一再强调Theranos作为临床检测实验室的资质,以此表明Theranos的高检测标准。 那么美国临床实验室的资质以及其监管体系是怎么样的?是否拿到资质在美国做诊断就毫无问题了呢?既然在这一事件中资质以及监管体系是为举足轻重的一环,那么水晶团队就借此契机聊一聊美国临床检测实验室的监管系统,然后和大家讨论下FDA目前对Theranos进行的调查。

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除以上每年一次的综合全面检查外,临床实验室还要接受质评样本(Proficiency Testing, PT)的检测。PT质评就是把标准样品发放给有这个检测项目的各个实验室,反馈回来的结果同已知结果,或所有参加室间质评的实验室的综合结果比对。一个检测项目一年有两到三次送检,偶尔一次送检结果不合格影响不大,但是如果连续的三次送检中两次都不合格,那么可能就会收到警告信,甚至实验室的这个检测项目会被叫停。

CAP特别强调对PT质评样品的检测分析要同普通样品完全一样,以保证质评结果反映实验室的真实情况,而且严禁将室间质评样品送交其它实验室检测,或者实验室之间私下里交流结果。有些认真的实验室就煞费苦心,努力做到室间质评样品和其它样品一样,比如起个假名字什么的。一个实验室的检测项目中可能有的参加了CAP的PT质评,有的项目由于各种原因无法取得商业质评样本,那么就要做替代质评。替代质评可能通过同其它实验室交换样品来做或重新检测以前病人来进行。即使一个实验室的检测项目有专利保护而只有这个实验室能做,帅到没朋友,CAP也要求必须进行合适的替代质评。

纽约州对实验室的监管自成体系。不是说只有在纽约州的实验室要接受监管,而是所有做纽约州病人的实验室同纽约州相关的部分都要接受纽约州的监管。纽约州就是一个独立王国,什么东西都有自己的一套。实验室要通过纽约州的评审,实验室主任要有纽约州的执照,实验室的检测项目要得到纽约州的批准。请允许水晶在这里吐槽一下,许多时候他们的标准严格到近乎奇葩。比如纽约州对体细胞变异二代测序的指南,在要求平均测序深度至少500X的条件下,仍然规定二代测序结果一开始需要用一代测序验证单碱基置换和插入缺失。只有用一代测序累计验证了10个在某一免费抢红包软件哪个好中有单碱基置换的样品后,新发现的单碱基置换才可以只用二代测序报告,插入缺失与之相同。

FDA的调查报告

那么这么“‘变态”的监管体系是不是就万无一失了?现在我们再回到Theranos事件上。通过对美国临床实验室监管体系的介绍,我们可以知道这一体系虽然严格,如果刻意造假和掩盖,蒙混过关仍不可避免。例如CAP对实验室的评审两年一次,每次可能就只有一天时间,而且评审时主要看各种文档记录,不可能像中纪委办案一样查个底儿掉。室间质评送检时也不会派个人去实验室看着他们做出来。

假设Theranos真的弄虚作假,注意仅仅是假设,他们完全可以在实验方法有问题的情况下把纸面的数据做得很好看。就像华尔街日报披露一个Theranos的前雇员说一次他们做室间质评样品时分成两份,一份用Theranos的Edison仪器做,另一份用传统的仪器做。两个结果不一致时,管理层要求他们只报告传统仪器的结果。当然Theranos对此否认,说那只是做完室间质评后剩余的样品,拿来做了内部测试。这样来看,再严格的监管体系也不能杜绝所有的问题,但是临床检测来不得半点虚假,终究要靠事实说话。

说了这么多美国临床实验室监管,好像FDA的出镜率不高啊,这就涉及到临床实验室的LDT(Laboratory Developed Test, 实验室研发的检测)和IVD (In Vitro Device, 体外医疗仪器)的区别。如果一个检测项目是由一个CLIA认证的实验室研发的,并且只在这个实验室内部使用,那就是一个LDT。绝大多数的临床实验室的检测都是LDT。LDT现在还不归FDA管,虽然FDA虎视眈眈,极想掌控LDT,为此还出台了一个9年的计划。

IVD一般是仪器试剂公司在FDA的框架下研发的。如果一个实验室研发的检测项目在认证实验室之外的地方用了,比如Theranos在药房里进行检测,那么就是一个IVD,就要受到FDA的监管。(这里插一句,好像国内所有的临床检测项目都是需要CFDA批准的IVD,而没有不需审批的LDT。) FDA的权威性是接近一个世纪以来一代一代积累下来的虽然是个政府机构,但在医疗领域FDA基本属于一个独立王国。在医疗领域,它要说一件事要停,总统也没办法。FDA今年七月份认证了Theranos 的HSV-1 检测,并在8-9月对Theranos进行了实地评审。最近FDA在其网站上公布了有关这次评审的两份报告。第一份报告指出在Theranos 这一检测中共有9处不当之处。篇幅所限,不能一一列举,仅举几个方面给大家看看:

首先得到FDA指出的是Theranos当初极力宣扬的他们的微量取血所采用的Theranos毛细采血管 (nanotainer)。根据FDA规定,毛细采血管等采血装置属于血液及病理医学II类装置(FDA编码:864 6150)而非Theranos宣称的I类免检装置,其使用要遵循FDA有关医疗装置的管理与规定。II类医学装置不能随意散播,而Theranos运送,散播这一医学装置到加州,亚利桑那州和宾夕法尼亚州,属于违规操作。

FDA的报告有几处还分别指出Theranos在处理客户反馈方面的不当。一处是Theranos操作规范上的处理客户投诉的程序,同评审员听取口头介绍时了解的程序不一致。一处是有关客户的投诉没有完整的资料记录。另一处是有一客户的有关检测失败的投诉并没有得到及时的重审,评估和采取相应的补救措施。这也从侧面反映了Theranos在病人材料综合审查,评估以及和病人之间的交流可能等一系列问题。

另一个问题是Theranos 没有遵循改正和预防(Corrective and Preventive Actions,CAPA)程序。FDA要求对发现的质量问题如若寻求更正,需启动CAPA程序,分析问题的原因,记录改正的实施,并制定预防方案。但Theranos在这一程序上违规。例如Theranos曾经没有记录供应商的资质,他们发现了此问题,但是没有启动CAPA来调查分析原因。资质记录的缺失是否影响到了检测的质量,是什么原因导致记录的缺失,采购部门的相关人员是否需要培训,或者是其它部门相关人员需要培训,怎样才能预防类似问题的发生?这些都没有相应的CAPA记录。

几天前,FDA又把他们在今年8-9月间的第二次检查的调查报告也贴出来了。这次指出了5个问题:

比如实验室验证这一检测时并没有在实际情况下或模拟实际情况下进行。FDA认为Theranos的检测验证过程并没有表明他们的设计会在将来的病人服务中循用同样器材,遵循同一步骤,以期产生稳定重复性结果。FDA特别指出,某些器材的供给商编号,仪器信息和参照品信息都没有罗列清楚。

FDA继续指出Theranos的检测设计问题:他们的检测实施条件记录不清晰,没有达到FDA的相关规定要求。在他们递交的FDA文件中,并没有把检测所要用及的所有器材全部罗列其中。并且,在他们的记录中,没有充分详尽的分析这一检测的失误及错读风险。

最后,也是最容易更正的一点,但实在找不出Theranos为什么没做:指定人员没有检查,批准检测文档。不知这位指定人员现在的处境如何, 没签名咋算个正式报告涅?

前面说了,美女总裁不是吃素长大滴。Theranos针对FDA的调出报告作出反应:对于FDA在诸多程序修订,文档控制等方面的缺失或不完善,Theranos宣称他们正在处于一转型期,他们的实验室相关规则正在有CLIA调控转至FDA调控。但无论他们将来遵循哪一调控机构,对于程序修订的文档控制都有严格的规定。这一解释似乎牵强了一些。文中辩解的另一要点,微量毛细取血管的采用。Theranos同样宣称这一分歧也是其公司向FDA调控的转型所致。在未完成相应转型之前,他们的操作并无失误。另外,他们指出他们已经向FDA提交了有关这一转型的报告。但在他们的反驳中,并未提及FDA就其转型计划的批示。

总体上来看,Theranos在操作方面的确存在诸多违规操作。尤其是其宣称的东东与实际操作的确存在脱节的情况。既然这事儿搞的这么大,相信其他的监管机构也会逐步介入。以前的跟Theranos 积极合作的小伙伴们如 Walgreens, 最近也开始与其撇清关系。虽然很多辩论还在继续。我们期望愈辩愈明,就像柯南的名言:真相永远只有一个。

我们期待来自Theranos的真相。

医疗诊断事关人命,来不得半点虚假。必须慎之又慎。夸大其词的宣传虽可风光一时,却难风光一世。同时,我们也看到,一个优良的诊断市场需要参与者对游戏规则的充分尊重,在自律的同时,还要接受同行,政府,法律乃至大众各层面的监督和管理。他山之石,可以攻玉。分析这一事例,可以进一步发现我们自己的医疗诊断体系的不足之处。水晶期待与同行们一道共同促进分子诊断事业的良性发展。

参考网络连接:

1.http://www.wsj.com/articles/theranos-has-struggled-with-blood-tests-1444881901

2.http://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/k143236.pdf

3.http://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-afda-orgs/documents/document/ucm469395.pdf

4.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfpcd/315.cfm?GMPPart=864

5.http://www.fda.gov/ucm/groups/fdagov-public/@fdagov-afda-orgs/documents/document/ucm469396.pdf

6.http://www.fda.gov/ICECI/Inspections/InspectionGuides/ucm170612.htm

7. 图片来自网络

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